Romalı tarihçi Tacitus M.S. 19 yılında Hanedanlıktan Julia'nın oğullarının Kilikya'yı yönettiğini yazmaktadır.⁹ Kastabala'nın batısında bulunan Anazarbus Roma imparatorluğunun Cladius Hanedanlığı zamanında Kayzeriya ünvanını alır. M.S. 1. yüzyıl içinde Kastabala'nın kuzeydoğusunda bulunan arazilere 3 ayrı kent kurulur: Augusta, Flaviapolis ve Irenopolis. M.S. 20'de imparator Augustus'un eşi Livia'ya atfen Augusta, ve M.S. 72'de Flavius hanedanlığı kurucusu imparator Vespasian tarafından Flaviapolis kurulur. Caligula, M.S. 38'de Ovalık Kilikya'yı Suriye eyaletinden ayırıp Kommagene Kralı IV. Antiochus'a verir¹⁰, ve o da Neronias kentini kurar. İmparator Vespasian Kilikya'yı bir Roma eyaleti - a legatus Augusti pro praetore olarak düzenlediğinde Tarsus'u başkent yapar ve Neronias kentinin adını Irenopolis "barış kenti" olarak değiştirir.¹¹ 1980 yılında, bugün antik kentin güney ucuna yerleşik Kesmeburun Köyünde bulunan bir yazıt M.S.1. yüzyılda kentte yaşamış ve 3 kuşaktır romalılaşmış soylu bir aileden bahsetmektedir; Gaius Lucretius Durminaus'un ailesinden. İmparator Vespasian M.S. 72 yılı kışını bölgede geçirip ordularını burada toplar. Lejyon VI. Ferrata'nın Germen kavimlerine karşı savaşından dönüşünü bekler ve Lejyon X. Fulminata ile birlikte Kommagene ülkesine saldırır. Bir başka yazıt ise tiyatronun girişinde bulunmuştur; imparator Hadrianus'a bir adak olan yazıt M.S. 128-138 yıllarına tarihlidir. Yazıttan imparatorun kente - pater patriae unvanını vererek onurlandırdığı anlaşılmaktadır. Hadrianus'un M.S.129 yılında Kilikya'ya geldiği Anemuryon gibi başka antik kentlerde bulunmuş yazıtlarla da doğrulanmaktadır.¹² Yine Kesmeburun köyünde bulunmuş bir başka yazıt M.S. 1. ve 3. yüzyıllar arasında ölmüş 6 çocuğa yakılmış ağıttır.¹³ M.S. 260'de Sassani Kralı I. Shapur Amanoslardan geçerek Çukurova ve Akdeniz kıyısından batıya yönelip tüm Kilikya'ya saldırıp fetheder. Bununla birlikte imparator Valens'e adanan bir yazıt bize kentin M.S. 4. yüzyılda aktif ve siyasi ilişkilerinin sağlam olduğunu göstermektedir. Yazıt Latince olup 365-75 yılları arasına tarihlenmekte ve imparator Valens'e "denizlerin ve karaların fatihi" şeklinde seslenmektedir.¹⁴ Ayrıca M.S. 4. yüzyılın sonunda 398 yılında kentin surlarının onarım gördüğünü ise bir başka yazıttan öğreniyoruz.¹⁵ M.S. 6. yüzyılda 40 yıl ara ile gerçekleşen iki büyük deprem tüm bölgeyi yerle bir etmiştir. Tarihçi Procopius, bu depremlerle yıkılan bölgenin metropolü olan Antakya'nın onarımları için imparator Justinyanus'un nafile çabalarından bahseder. M.S. 7. yüzyıl sonunda Çukurova'yı insansız bir tampon bölge olarak bırakıp bölgeden çekilen Bizans yönetiminin yaratığı boşluğu çok geçmeden Emevi orduları doldurur. M.S. 8. yüzyılda Tarsus'u karargah olarak seçen Emeviler, Kastabala'nın 30 km batısında Anavarza kalesine de bir Türk komutan yerleştirirler.¹⁶ Bu dönemde kaynaklar Kastabala antik kentinden bahsetmemekte ne de birbirlerine 2-3 km mesafeli Karatepe Hitit kale-sarayı ile arasında bulunan Babaoğlan kalesine kaynaklar gönderme yapmaktadır.

Hierapolis Kastabala kenti Ortaçağ'da sokaklarında çocuk gülüşmeleri duyulan, pazaryerinde tüccarlarla pazarlık eden kadın sesleri yükselen, bir kent olmaktan çıkmış; sütunlu caddesinde, kaleye yerleşmiş Haçlı askerlerinin zırh, kalkan ve mızrak şakırtıları yankılanmıştır.